再创·观点丨合成生物学系列提问第一问：合成生物学需要坚持工程学理念吗？

合成生物学作为一门以工程学为基础的学科，近年来也面临着一些对于合成生物学工程化理念的质疑。2019年一篇文章名为《Real-World Synthetic Biology: Is It Founded on an Engineering Approach, and Should It Be?》的文章在合成生物学领域引起广泛热议。文章中提出了合成生物学不应受到经典工程学理念的束缚，应当更多的接受利用工程学理念改造和设计生物所面临的生物本身的特殊性。那么：

合成生物学需要坚持工程学理念吗？如何看待关于合成生物学不应局限于工程学理念的看法？

这是【再创丨Regenesis】2019年在知乎发起的合成生物学系列提问第一问。经过两周的时间，我们最终选取了4位知乎大V的精彩观点分享于此，分别是知乎ID@Yang Liu（爱丁堡大学 合成生物学博士在读）、知乎ID@张浩千（蓝晶微生物CEO 北京大学整合生命科学（生物学）博士）、知乎ID@郭昊天（巴黎第五（笛卡尔）大学 前沿生物学博士在读）、知乎ID@夜神K2（香港大学 系统生物和生物信息学博士）。所有回答均已获得原作者的转载授权。

由于篇幅原因，今天我们将带来Yang Liu、张浩千以及夜神K2三位答主的精彩回答，郭昊天博士的精彩回答将于明日进行推送，敬请期待！

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知乎答主：Yang Liu 

爱丁堡大学 合成生物学博士在读

谢邀

这篇文章出自本校，而且在实验室引起了一定的讨论。所以来勉强一答，展开说来话长，我就简单一写，抛砖引玉。

先说这篇文章引起的争议，相比于我，我们实验室的一位PhD措辞激烈地批判了这篇文章，对于文章中诸如

This article has argued that the dogma that synthetic biology already operates like, or that it must in the future operate like, conventional engineering is false.

这类相当不客气的结论十分不以为然。

而我的个人观点是非常和稀泥的，认为文章确实反映了一些现实问题。应该灵活处理，大方向上的坚定追求不能变成僵化坚持所谓的“工程学理念”。反之，一项学术活动如果完全抛弃“工程学理念”，恐怕很难被界定为合成生物学。所谓反对教条主义和机会主义，大抵如此。

实际上这牵涉到涉及合成生物学定义的一个主要矛盾，即如何正确看待合成生物学被一部分人赖以区别于基因工程的所谓“工程学理念”，在学科发展资源分配的复杂环境下起到的（正负两方面的）作用。怎样看待过去近20年来围绕‘理性设计’的追求所发展出来的一系列方法在实践中的地位。

工程师追求的是工程目标，而不是方法本身，任何可以多快好省地达到工程目标的方法都应该被工程师无条件采用。评价方法的最大资格自然在方法的使用者身上。而合成生物学作为一个基于交叉学科的新兴工程学面对一个很大悖论：如果以苛刻定义界定合成生物学与传统生物工程学方法的区别，则容易造成方法论上的作茧自缚，并使得合成生物学实践偏离工程学本质；而开放包容的态度往往造成合成生物学方法与非工程化手段之间的界限模糊，进而引发合成生物学从业者自身的认同混乱。这种混乱是有现实代价的，有时甚至是门洞大开地将学科沿合理路线发展的历史机遇拱手葬送。

但抛开科学之外的因素，这种悖论又确确实实是伪命题。正所谓沉舟侧畔千帆过，科技进展和工程突破并不会停下来等我们划好成分，分组站队，也不会等我们去论辩清楚什么样的技术路线或方法是最优的——这种空中楼阁一般的论战实际上意义不大——如果说有，那就像我们实验室的一位PhD所言，更多的是“政治”（也即分配）上的，而非科学上的。如果一定要争一个姓资还是姓社，那么我也只能说黑猫白猫，抓到老鼠就是好猫了。当然，不赞成指狸为猫，主要是不能饱了狸死了猫。

合成生物学领域非生命科学科班背景研究者的大量参与、围绕合成生物学研究资源所发生的各种资源竞争、前沿学术领域赢者通吃的残酷法则如同三大汽油桶，正在助燃这种无谓的争议，尽管我不知道这篇文章的写作背景，但是当你仔细咀嚼下面这种句子，你是否仿佛闻到了一丝话语权战争的硝烟呢？

So, in conclusion, synthetic biology has not always used the classical engineering approach so far, and there is no good reason that this approach should define it in the future.

合成生物学理性设计的观念和方法都还处于摸索阶段，一方面要看到新成果和成果背后所暗示的巨大潜力，坚定追求矢志不渝；一方面也要避免夸大，一步一个脚印，用实打实的进展来证明自己。这个时候无论是机会主义者还是教条主义者画地为牢、自我设限显然是不明智的。在我看来，合成生物学目前已经存在的这一些理性设计方法或所谓的工程学标准，也都在不断自我否定和发展之中。事实上，定量基础上通用的标准、范式虽然是基因工程追求的目标和未来的发展方向，但是不讲发展规律地过度强调和吹嘘标准、统一、范式难免给人以跑马圈地的观感。从这个意义上而言，题目中所给的文章虽然话不好听，但是尚有积极的批判意义。

何况合成生物学的“工程学理念”本身就是一个边界模糊的大筐。同一种技术路线，在某实验室被称为‘工程的’，分分钟就会被同行在背后戳脊梁骨。“工程学理念”与“工程学理念”之间经常性地缺乏共识，即使文章中为了立靶子所定义的那一套，显然也只是一家之言。

所以对于过去近20年来围绕‘理性设计’的追求所发展出来的一系列方法，一方面应该努力拓展这些方法的能力和应用场景适应力，另一方面也承认其局限性，决不放弃使用包括但不限于定向进化、机器学习在内的其它手段解决问题。并且应该力促这些方法之间的结合应用。

完全拒绝“工程学理念”的传统研究硬蹭合成生物学，以及过度排斥传统研究方法的论调（恐怕没有人真的能在实践中排斥，所以也仅仅是论调）都是不可取的。然而上述现象却实实在在屡见不鲜，背后动因耐人寻味。

相比于这种理念之争，我可能更感兴趣文章里提到的另外一个质疑。就是以人类主观意志为基础的理性设计和生物系统自然进化策略之间的优劣之争。

之前Jerome Bonnet来我们这儿访问，聊天的时候也刚好谈到了一个相关的问题，就是如何理解生物系统非人工的演化逻辑和理性设计之间的关系。

这个话题多少映射了所谓的合成生物学是否应该坚持“工程学理念”。比如改变遗传物质序列很少被生物体用于基因表达调控和细胞信号的逻辑处理——而Jerome Bonnet的研究方向恰恰是寻求这类系统。我当时说这是一个涉及到合成生物学信心的问题，当我们设计一种人工生命系统的时候，难免会问一句为什么进化没有导致相同的策略？——进而，如果我们以同样的资源投入以进化原理为基础的工程手段，会不会导向更优解？反之呢？

我想这就是为什么我们应该兼容并包的重要原因之一。

说起这个话题，有些人，比如知乎上某大V就说过，说合成生物学可以让人们认识到进化的路径不是唯一的，有很多种平行的可能——我个人对这种说法有所保留。显然合成生物学的设计是物种间相互作用所带来的生物变异的一种，这些设计是否真的可以和经过自然选择考验而选择出来的那些性状、机制平起平坐，拥有平行的进化地位乃至上升到开创出“平行路径”，恐怕最后还要交给包括人类自身在内的整个自然界这个最终裁判。

最后放一句题目文章中的句子作为结尾，来时刻提醒我们新旧事物之间的冲撞时刻在发生。

我想即使历史证明了其中一方更能代表未来，恐怕胜利也很难说属于这其中的任何一方。

This way of working is anathema to most classical engineers, but it has served our species well for thousands of years—far longer than industrial engineering—and even now crop breeding can still outperform genetic manipulation.

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知乎答主：张浩千 

北京大学 整合生命科学（生物学）博士

这个文章的作者是爱丁堡大学的，文章出来的第一时间我就问了在那里当教授，同样是syn bio领域的好朋友。他说这个作者原先是非常“原教旨”的合成生物学研究者，也就是说他对于合成生物学的模块化、标准化这些从

传统工程学引入的理念近乎狂热，但后来在科研实践中遇到一系列挫折，然后冷静思考了很多，写下了这篇文章。这是文章的背景。

所以，这篇文章并不是挑战合成生物学的檄文，而是一个狂热者的反思。事实上大约5年前，合成生物学领域最前沿的学者就已经认识到这个问题，但意识到问题距离解决问题是需要时间的，所以直到近两年，才有一系

列非常出彩的成果呈现出来。这个作者只不过是把大家很早就意识到的问题说了出来，本身也有了解决方案。

生物系统到底要不要工程学思想，生物技术要不要具有可预测性的数学模型，模块化的功能结构，良好表征的标准化元件和其他标准化方法呢？

毫无疑问，是需要的。整个人类现代文明的基石就是工程学思想，“去掉不想要的，保留必须要的，定好不确定的”，工程学把“如何创造一个事物”简化成了“选择什么材料，如何组装”，这是人类目前为止唯一一个应对复杂问题的可靠方法论。不论是几千年前的金字塔，还是现在的超级计算机，甚至流浪地球里的聚变发动机，都是基于工程学思想。

基于“进化‑选择”思想的定向进化方法目前应用范围很有限，在生物医药和计算机领域有一些应用，并不成为有体系的方法论，归根到底，还是我的导师欧阳颀院士（他是世界上第一个在实验上证明了图灵理论的人）说的一句话直击要害：定向进化的问题在于无法准确定义“选择压力”，草原上的兔子耳朵变长了可以解释为耳朵长可以更好地听见大灰狼，耳朵短了可以解释为耳朵太长就会被大灰狼看见，反正怎么说都有道理，没法像物理里面的“势能”“吉布斯自由能”这样去对系统变化的趋势进行一个定量表述。因此，定向进化想要发展成为一套方法论，恐怕得等基础数学和非线性动力学等非常基础的学科有大的进展才行。

工程学思想是笨拙的，因为它要求实践者必须先投入相当的精力在开发基础元器件（材料）和制定标准（如何组装）上，而这两个工作是没有直接的产品产出的，就像高通直接卖芯片给消费者，没人愿意买单一样。如果

基础打好了，在这个基础之上发展出来的事物，就不可估量了。但想要打好这个基础并不容易，就像我们国家也不可能明年就解决自主生产芯片的问题，这里面有非常多的技术细节需要打磨。整个芯片产业每年的研发投

入比合成生物学整个领域历史上的总投入还高，合成生物学作为一门工程学科，不能指望奇迹发生的，也是要慢慢打磨，然后突然爆破的。

事实上，生物细胞是人类最晚着手的工程对象之一，如果把生物细胞这个概念推广到生物系统，那连之一都可以去掉。生物系统里有大量的工程化红利还没有释放。比如，这几年在医药领域很火的CarT，就是对免疫细胞

信号转导蛋白质进行工程化改造的成果的。再比如，A16Z这么一个引领世界技术变革的创投基金也都认为，传统的药物筛选方法已经走到了尽头，未来是合成生物学做出来的“编程药物”。

A16Z合伙人：从药物发展史来看，“编程药物”将重构人类

链接： https://36kr.com/p/5177679.html?from=singlemessage&tar_foid=

最后，需要指出来的是，生物系统与人类以往所面对的绝大部分工程对象都不同，传统的对象往往是简单材料低程度聚合的产物，而生物系统是复杂材料的高程度耦合，其中充满了反馈，前馈和自反馈等复杂控制。所以，合成生物学作为一门新兴前沿学科是对于传统工程学的发展。实际上从早年工业革命时代的机械工程理论，电气革命时代的电子工程理论，到曼哈顿计划和两弹一星的系统控制论，再到互联网时代的网络动力学理论，工程学本身一直也在跟随人类社会的发展而不断丰富，合成生物学可以说背负继续发展工程学的这样一个使命。

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知乎答主：夜神K2

香港大学 系统生物和生物信息学博士

作者对于Engineering Approach的定义是：

A design phase that uses predictive models.

Designing as much as possible using standard, well‑characterised components.

Hierarchical design using functional modules.

Manufacture using reliable, quality‑assured systems.

Testing of (at least samples of) finished devices using standardised measurement techniques.

这些条目非常『Drew Endy』，非常『合成生物学原教旨』，可预测、标准化接口、标准化数据储存、模块化、QC、标准化评定，我觉得这是狭隘化了『工程学理念』。

我以为真正的工程学理念，或者『工程师思维』应该是：

『就是干』

或者说，

Make things work.

所以，『试没试过重启/重装？』是工程师思维，『敲两下试试』『代码注释掉一部分试试』『不work就回溯上一个版本』『先用最小系统启动再一个一个插』『先跑起来再说以后再调bug』『遍历吧』『随便设几个参数』『随机模拟』『换个机器跑』『先别管为什么』『usb反过来插一下试试』，这都是广义的『工程学理念』。这显然是和『观察‑假设‑实验‑归纳』的自然科学理念（具体到遗传学，就是『表型‑选择压力‑基因型』的探索），不是一个路数的。

所以我觉得在遗传工程领域，大概可以把工作分为几种：

我知道我要达成什么目的，我大概知道应该尝试哪些工程学改动，我未必知道我这么改的原理是什么，我改，改成了就牛逼改不成我再换一个思路（比较传统的遗传工程）；

我知道我要达成什么目的，我不知道要做哪些改动，我就随机鸟枪法的改，有一个成功就牛逼（很多药厂的模式）；我不知道我要达成什么目的，我就鸟枪法乱搞一气，数据告诉我什么故事我就讲什么故事（像我们这种Datadriven学者的套路）；

我知道我要达成什么目的，我知道我的目的靠『改一点点自然系统』无法完成，但我知道我的目的如何被模块化，我可以通过一个一个模块的构建、验证、标准化、组合来实现我的目的（『原教旨合成生物学』）。

#1 的例子呢，比如Keasling搞青蒿素通路，目标很明确，改动很有限，成功率可期。这没有涉及到狭义的『工程学理念』，可以说是非常贴近原始的生物工程理念，只不过是用『DNA合成』的方法重新编辑了几个重要基因的序列，可是还是被认为是合成生物学的里程碑式工作。

#2 的例子呢，就好比随机蛋白序列产生抗菌肽活性、抗T2D或者减重的mRNA药物研发，或者堆随机序列检测promoter活性的工作。非常粗放但不乏有惊艳的产出。

#3 的例子呢，就像是SC 2.0的随机SCRaMbLE。我也不知道酵母的基因组会被我霍霍成什么样，但只要你敢活我就敢测敢讲故事，就能发现随机出现的基因型和表型的关系。

#4的话，经典的iGEM课题大多是这个类别了。

我个人以为，『高通量地合成DNA』这件事（辅以高通量测序和表型检测），让遗传工程学者摆脱了『从自然序列里一条条地PCR』『一个碱基一个碱基地突变』的低效套路，现阶段主要是把最大的动能给了#2和#3，工程师也应该多在这个位置先下功夫。我们对于DNA序列和功能之间关系的理解之狭隘，根本不足以支撑#4所需求的足够给力的基础模块库。

所以呢，我个人的看法是，『先work』『先确保有足够足够多的东西可以work』，等东西够多了，我们再讨论『工程学理念』的问题。

你有十个元件，每个都按照（你今天自己定的）标准标准化好了、数据表看起来很漂亮了，每个都能完美地工作；我有十万个元件，没怎么标准化，数据表只有30%可信可重复，只能保证20%能正常工作；然后我发现，你用手里十个元件开发的标准化方案，套在我这十万个元件上就是『宫里的娘娘用什么锅烙饼』的问题；我一不小心还用数学模型发现了我十万个元件的规律，可以用机器学习来设计新元件序列、抛弃无法顺利work的元件了。所以，谁的元件库更有价值呢？

Data‑driven的红利才开始，还那也没挨哪了，不用那么拘泥于形式。

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